1.4.临床方案的编写

1）临床方案的编写要求

《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定，一般情况下临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。

2）临床方案的批准

新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》发布后要求临床方案和更改均应经过伦理委员会批准。

3）临床方案需考虑的因素

a. 样本浓度分布

覆盖线性范围，且均有分布，高值样本（≥线性上限* 90%）至少3例。注：如果收不到高值样本也不可以添加纯物质，可以等待或者去其他医院收集（但按照方案制定的保存及运输方式转交临床试验授权样本管理人员进行编盲，入组）。

b. 样本数量要求

①单一样本类型的样本数量要求

在《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》中的产品要求至少对100例样本进行临床评价，要求样本溯源至医院LIS系统 、阳性率50%以上 ；非免临床项目中，三类产品至少1000例，二类产品至少200例，阳性率30%以上（对于某些罕见病例，可以提前申请减少阳性率）。

新《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》发布后，临床机构数量和样本数量按要求确定。

②多样本类型的样本数量要求

※若涉及多种可比性样本类型（血清、血浆、全血）、其中一种样本数量满足单一样本数量要求，其他样本（要求为同一病人同位置采集的血制备的样本类型）满足第三类产品至少200例，第二类产品至少100例，并至少在2家医院做临床试验。

※若涉及多种非可比性样本类型（如血、尿液），则各种类型的样本均要按单独临床试验计算样本量。

※不得使用重复样本来充数，如需要使用重复样本，需要在临床试验方案中进行规定，样本重复使用留有记录，并在总结报告中对重复使用进行说明。

c. 样本类型的考虑

※应包含说明书所述的所有干扰样本类型（应为阴性血清中添加纯干扰物质，或含有干扰物质的阴性样本），各种样本数量没有明确规定，一般2-3例。

※参考值在不同年龄、性别人群有不同区间时，在纳入病例时，应考虑不同年龄段、性别人群的差异，分别纳入有统计学意义数量（不少于30例）的不同区间人群，且阴阳性病例比例应均衡。

※要选择和试剂说明书相关的疾病病例。

※血浆样本要尽量涵盖说明书中所有的抗凝剂类型。

※尽可能使用前瞻性样本（即新鲜样本），可使用部分回顾性样本（即说明书规定条件下保存的样本），但在临床方案中说明使用回顾性样本的理由，目前仅包括罕见病例。

d. 样本保存条件与检测时间的考虑

样本要在说明书规定的样本保存条件下存储，在说明书规定的保存时间内完成检测。

e. 样本的溯源性

样本要能溯源至医院的LIS 系统，至少包含病人ID，诊断信息（如果试剂参考值涉及男女或年龄的要包含这些信息）。

f. 病例的分组

《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》受试者应包括两组：一组是用“金标准”确定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别、不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，及易与本病相混淆疾病的病例。